新型哈尔敏衍生物的合成及抗肿瘤活性和选择性研究文献综述

 2023-10-20 10:10

文献综述

哈尔敏（Harmine）是一种天然的吲哚生物碱，具有常见的吲哚并吡啶的三环骨架结构。家庭成员包括Harmine，Harmaline，Harmalol与 Harmane，其最初从药用植物骆驼蓬的种子中分离，传统用于北非[1-2]。这些 Harmine及其衍生物有着广泛的药理活性，如具有插入DNA，抑制CDK激酶，拓扑异构酶，DYRK1A，单胺氧化酶与抗血管生成等生物学活性[1,3-4]。因此，哈尔敏及其衍生物广泛用于抗癌药物。但是，很多哈尔敏衍生物表现较弱的抗癌作用，这可能是由其较低的肿瘤特异性所致[5]。因此，对哈尔敏进行合理结构修饰，研究获得活性更优的抗肿瘤药物具有重要意义

根据以往的报道，在哈尔敏母环上进行不同的结构修饰，可以得到不同作用机制的抗肿瘤药物。Kumar等[6]发现，在哈尔敏母环的1位和3位引入极性基团如羟甲基可改善beta;-细胞增殖，化合物1和2显示出优异的DYRK1A抑制作用，IC50分别为54.8 nM和49.5 nM, 并且化合物1与Harmine相比显示出改善的激酶选择性。Frederick等[7]对Harmine的7位、9位和3位进行结构修饰，最终筛选出对U373、T98G、Hs683、OE21、OE33五种人癌细胞系平均体外生长抑制浓度最低的化合物3，其IC50为0.7plusmn;0.2 mu;M。Li等[8]报道，使用两种不同的靶向基团2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖和甲硫氨酸对Harmine环的2、7、和9位进行修饰，在广谱肿瘤细胞系中显示出比未修饰的Harmine更高的抗肿瘤效率以及更低的全身和神经毒性。Cao等[9]报道在Harmine环的9位引入适当的取代基可以增强药物对DNA的亲和力，导致显著的拓扑异构酶I抑制作用，从而诱导癌细胞凋亡。

长期以来，组蛋白脱乙酰酶（HDACs）的抑制作用被认为是治疗癌症的有效治疗方法。 已经显示HDAC抑制剂（HDACi）显着抑制癌细胞增殖，血管生成和转移，并通过多种机制诱导细胞凋亡，包括基因表达的变化、组蛋白和非组蛋白的变化。已广泛报道HDACi可协同作用增强其他抗肿瘤剂的抑制作用，包括靶向微管蛋白，EGFR，DNA或拓扑异构酶的药物，抑制细胞增殖并诱导肿瘤细胞凋亡[10-14]。因此，设计同时具有高效力和低毒性多重作用的HDAC抑制剂具有重大意义。

[1]Cao R, Peng W, Wang Z, Xu A. beta-Carboline alkaloids: biochemical andpharmacological functions. Curr Med Chem 2007;14(4):479-500.

[2]De Meester C. Genotoxic potential of beta-carbolines: a review. Mutat Res 1995;339(3):139-153.

[3]Hamsa TP, Kuttan G. Harmine inhibits tumour specific neo-vessel formation by regulating VEGF, MMP, TIMP and pro-inflammatory mediators both in vivo and in vitro. Eur J Pharmacol 2010;649(1-3):64-73.

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